經皮給藥是臨床常見的給藥方式，具有避免首關效應、給藥方便、血藥濃度更加平穩、能夠隨時終止用藥、安全性高等諸多優勢，但由于皮膚致密的角質層結構的存在，大部分藥物經皮吸收的生物利用度不能滿足臨床用藥的需求，只適用于小劑量的藥物[1]。因此，改善藥物的經皮吸收是經皮給藥系統研究亟待解決的關鍵科學問題。
應用透皮促滲劑即透皮吸收促進劑（penetration enhancers，PE）是目前改善經皮吸收最常用的手段，其中中藥揮發油是一大類重要的PE，具有促滲作用強、安全性高和藥效協同的優勢[1]。但中藥揮發油成分溶解性差、穩定性低，需要制劑技術加以解決。
研究顯示，常用的135種中藥中有34種中藥揮發油被作為PE應用，其中21種中藥揮發油被報道能夠透皮促滲2種以上化學成分[1-2]。與現有的氮酮、二甲基亞砜等促滲劑相比，中藥揮發油不僅透皮吸收促進作用強，對皮膚刺激小，而且還有一定的療效，能夠與透皮吸收的藥物產生協同作用。王慶偉等[3]研究結果顯示不同濃度當歸油對尼莫地平的體外經皮滲透均有顯著的促進作用，其中1.0%當歸油組的穩態滲透速率為6.255μg/(cm2·h)，是對照組的3.25倍，可以作為尼莫地平經皮吸收制劑的促滲劑。此外，研究表明，不同濃度的當歸揮發油對阿魏酸[4]、白藜蘆醇[5]等均有促滲透作用。龐博等[6]在實驗中發現，含有2%蒼術油的丹皮酚溶液與對照組相比，透皮速率提高了1.87倍，表明蒼術油對丹皮酚的透皮吸收具有明顯的促進作用，可作為藥物透皮吸收的促滲劑。白一岑等[7]采用水蒸氣蒸餾法提取分離得到石菖蒲油、肉豆蔻油和橘皮油，采用改良Franz擴散池法研究3種揮發油對雪上一枝蒿總堿經皮滲透的影響，結果顯示7%石菖蒲油、7%肉豆蔻油和5%橘皮油均能促進雪上一枝蒿甲素的經皮滲透。
中藥揮發油作為一大類性質優良的透皮吸收促進劑，能促進藥物的透皮吸收、對皮膚刺激性小。蘭頤[8]選擇表皮角質形成細胞HaCaT及真皮成纖維細胞CCC-ESF-1研究花椒油和薄荷油對皮膚的細胞毒性，結果顯示與常用的化學促滲劑氮酮相比，花椒油和薄荷油對大鼠皮膚組織形態學沒有顯著改變，對皮膚刺激性和皮膚細胞毒性更低、安全性更高。同時，揮發油還能起到一定的治療效果，與透皮吸收的藥物產生協同作用。孫成考[9]選取了具有理氣止痛、祛風和芳香開竅作用的中藥材防風、吳茱萸、云木香等8味中藥揮發油，分別考察其對非甾體類藥物布洛芬的體外透皮吸收效果的影響，實驗結果顯示防風、吳茱萸和云木香的促滲效果非常顯著，還能與布洛芬起到協同治療的作用。雖然揮發油是有潛力的PE，但是中藥揮發油自身溶解度差，還存在穩定性問題，采用一定的制劑技術兼顧揮發油的促滲效果與穩定性就成為近年來研究的熱點之一。
2.1 貼劑
磷酸川芎嗪（ligustrazine phosphate，LP）透皮貼劑具有抗血小板聚集、擴張小動脈、改善微循環和活血化瘀的作用，漢會勛等[10]優化了LP透皮貼劑的制備方法，即用乙醇溶解丁二酸和Eudragit E 100，再加入鄰苯二甲酸二乙酯混勻，加足量乙醇，攪拌15 min，制備空白基質；稱取LP，用乙醇溶解混勻，加入空白基質中，再加入不同體積分數（3%、5%、7%）的辛夷油，攪勻，涂布于背襯上，于55 ℃干燥1.5 h至固化，冷卻至室溫，覆蓋保護層，切割即得。所得貼劑大小50 cm2，厚0.3 mm，含LP 350 mg，黏著力符合要求。在貼劑處方中加入5%辛夷油促滲劑，對LP透皮貼劑有明顯的促滲作用。羅紅梅等[11]也先制備含LP基質，后分別加入3%、5%、7%、10%的丁香油、八角茴香油和肉豆蔻油（預試驗篩選），制得含揮發油的LP透皮貼劑。考察同種揮發油的不同體積分數對LP透皮貼劑的體外透過裸鼠腹部皮膚的影響，結果顯示5%丁香油、3%八角茴香油和3%肉豆蔻油對LP透皮貼劑的經皮滲透效果最好，其中5%丁香油對LP貼劑的12 h的累積滲透量可達3.964mg/cm2，明顯高于陽性對照組氮酮的促滲效果。張惠玲等[12]用上述方法制備了LP透皮貼劑，考察了白豆蔻油、草果油和砂仁油對LP透皮貼劑的促滲作用。結果篩選出了含3%草果油、5%白豆蔻油和7%砂仁油的LP貼劑在離體裸鼠皮膚上有很好的促滲作用。
馬錢子具有通絡止痛、散結消腫的功效，其主要成分為生物堿類的士的寧和馬錢子堿，二者雖具有顯著的鎮痛作用，但由于其治療量接近致死量，因此可考慮將其制成合適的體外透皮貼劑。李琴等[13]將不同質量分數的揮發油加入到含藥基質中，制備出馬錢子總堿貼劑，并考察了不同質量分數的蓽澄茄油、丁香油、干姜油對馬錢子總堿貼劑的體外裸鼠皮的透皮吸收效果，結果顯示，5%蓽澄茄油、7%丁香油和10%干姜油促滲效果最佳；不同揮發油促滲劑對馬錢子總堿12 h的累積滲透量從高到低排序：10%干姜油＞7%丁香油＞5%蓽澄茄油，其中，10%干姜油的促滲作用最強，增滲倍數可達2.93倍。張貴華等[14]用60%乙醇作為溶劑制得含藥量1.8 mg/cm2的馬錢子總堿貼劑，再在其中加入不同質量濃度的揮發油制得含揮發油的馬錢子總堿透皮貼片。體外經小鼠腹部皮膚滲透實驗表明，5%砂仁油、3%草果油和10%白豆蔻油也能明顯促進馬錢子總堿貼片中馬錢子總堿（馬錢子堿和士的寧）的透皮吸收量。
貼劑中由于揮發油的存在，打開了角質層的極性孔道，增加了雙分子層的流動性，從而促進藥物在角質層的擴散，增加了藥物從基質向角質層的滲透速率。為使貼劑中的骨架成分相互成型，在貼劑的制備過程中需要加熱，而揮發油遇熱易揮發，因此，揮發油的穩定性和加熱損失亦成為亟待解決的問題。中藥揮發油在貼劑中作為PE的應用，目前的研究還只局限于比較體外透皮吸收效果、驗證促滲作用及篩選不同揮發油的最佳促滲濃度，缺乏對促滲機制的深入研究，對于不同揮發油的最佳促滲濃度也未能進行深入分析。制備貼劑的溶劑基本為乙醇，而基質材料、藥物及揮發油在不同濃度乙醇中的溶解度不同，因此選擇合適溶劑和適當濃度的溶劑也同樣值得關注。
2.2 包合物
鹽酸環丙沙星是第3代喹諾酮類合成抗菌藥的代表，但口服后易導致胃腸道反應，如腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐，還可引起頭痛、嗜睡或失眠等不良反應。高金波等[15]采用改進的Franz擴散池法，考察了不同濃度（0、0.2%、0.4%、0.6%、0.8%、1.0%）艾葉油的β-環糊精包合物對4 mg/mL的鹽酸環丙沙星水溶液（pH 5）的體外促滲效果，結果表明含0.8%艾葉油的鹽酸環丙沙星β-環糊精包合物促滲效果最佳。
中藥揮發油成分不穩定，且自身存在溶解度低等問題，可考慮將其制備成揮發油包合物，減少揮發油的損失。環糊精包合中藥揮發油作為一種制劑技術，能有效促進水溶性藥物的透皮吸收，能改善中藥揮發油的穩定性和溶解度，但其透皮吸收和促滲機制還需要進行深入的研究。
2.3 凝膠膏劑
凝膠膏劑又稱為巴布劑，是將藥物與適宜的親水基質混勻后，涂布于無紡布上制成的外用制劑，凝膠膏劑的載藥量大、貼敷性和保濕性好、無致敏性與刺激性[16]。曾照億等[17]研究了乳香、沒藥、蜀椒混合油對川芎醇提物的促滲效果，首先制備凝膠貼膏劑空白基質，甘油、無水乙醇、CMC-Na和PEG 400為A相，甘羥鋁、檸檬酸、水和NP 700為B相。將揮發油分別以3種方式加入凝膠貼膏劑中，即直接加入法、微乳法、β-環糊精包合物法。凝膠膏劑中以川芎中的阿魏酸和藁本內酯為指標成分的體外釋放實驗研究中，揮發油直接加入方式制備的凝膠貼膏劑透皮促滲作用最強，其次是β-環糊精包合物的方式，微乳方式最低。說明揮發油有很顯著的促滲作用，但微乳的促滲效果不及直接加入法和β-環糊精包合物法。而直接加入的方式穩定性最差，微乳方式制備時，揮發油的保留量最大、穩定性最佳，說明包合和微乳化均可提高揮發油在制劑中的穩定性。
目前的研究結果表明，在凝膠膏劑這種制劑技術中，由于揮發油的加入，可能會改變凝膠膏劑基質的黏附性，但并未對基質的賦形性產生明顯的影響，對于揮發油與基質的相容性問題，應引起研究者們的關注。而制備凝膠膏劑過程中，揮發油的不同加入方式，其制劑穩定性不同，同時會產生不一樣的促滲結果，其相關的機制還有待進一步的研究。
中藥揮發油含有豐富的化學成分，具有多方面的藥理活性，臨床常用的凝膠膏劑處方，如止痛凝膠貼膏劑中都含有多種揮發油成分，因此，在促滲研究的過程中，指標性成分的選取還要基于揮發油的主要成分進行考慮。
2.4 凝膠劑
凝膠劑系指原料藥物與能形成凝膠的輔料制成的具有凝膠特性的稠厚液體或半固體制劑[16]。由連翹、白芷、紅花、當歸等多味藥物組成的中藥祛痘水凝膠，具有祛痘消炎、淡痘印的功效，可用于治療粉刺、青春痘及痤瘡等皮膚病，張寒等[18]以氮酮為陽性對照，研究當歸油、連翹籽油及鱷梨油對祛痘水凝膠中連翹苷的促滲作用。體外裸鼠腹部皮膚的透皮擴散實驗結果表明，促滲效果1%當歸油＞2%鱷梨油＞3%連翹籽油＞3%氮酮，且有顯著性差異。筆者還對復合揮發油和陰性對照組進行了對比，結果表明連翹苷的促滲效果更顯著。
揮發油均為親脂性促滲劑，凝膠劑中，揮發油能破壞角質層，使細胞間隙增大，促進藥物的滲透。若藥物也具有親脂性，則需考慮藥物在給藥介質中的溶解性問題，因為溶解性好，可能會導致藥物向角質層中分配的動力減弱，不利于藥物的透皮吸收。因此，凝膠劑適用于揮發油對水溶性藥物的促滲。另外，凝膠劑中的基質基本為親水性基質，而揮發油在加入的過程中如何保證制劑的均一穩定性的問題也值得研究。
2.5 微乳
微乳（micro emulsion，ME）的概念自1943年被首次提出后，引起了較為密切的關注[19]。微乳是由水相、油相、乳化劑及輔助乳化劑按適當的比例制成的粒徑范圍為10～100 nm的膠體分散體系，整個體系外觀透明、黏度低、各向同性且熱力學性質穩定[20]。作為新型透皮給藥載體，微乳能增加難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度，降低藥物毒性、刺激性和不良反應。
微乳技術在透皮吸收過程中的研究與應用日漸成熟，油相作為微乳的重要組成部分，通常會根據藥物在油相中的溶解度確定輔料，由于較高的載藥量能有效提高藥物透皮時的滲透梯度，從而增加透皮量。因此，研究者發現將中藥揮發油加入到微乳制劑的油相部分能起到更好的透皮促滲效果。
陳晶晶等[21]用丁香花蕾油作為微乳的油相研究其對水相中黃芩苷的透皮吸收情況，結果顯示，與陰性對照組相比，2%丁香花蕾油微乳對黃芩苷的增滲倍數高達12倍，增滲效果顯著。丹皮酚具有鎮痛、降壓、抗凝、抗菌消炎等作用，含2%蒼術油[6]的丹皮酚溶液和微乳的體外透皮促滲作用與60 μg/mL的丹皮酚水溶液的對照組相比，透皮速率分別能提高1.87倍和4.72倍，表明蒼術油不僅能作為丹皮酚的透皮吸收的優良促進劑，其作為油相制備的微乳還能大大地提高丹皮酚的透皮促滲效果。張佳佳等[22]在復方丁香微乳的制備工藝及體外經皮滲透性研究中，為提高微乳藥物濃度，將處方藥物薄荷油兼作油相。通過Franz擴散池的體外經皮滲透實驗表明，復方丁香微乳經皮給藥可以穿透角質層，達穩態后指標性成分丁香酚的累積透過量與時間之間存在線性關系。當歸具有補血活血、治療痛經和月經不調的功效。Du等[23]提出將當歸整體入藥的理念，即將當歸提取物分為水提物和當歸油兩部分，當歸油加入至微乳的油相中，而其水提物部分作為微乳的水相，研究結果表明，與1 g/kg的當歸濃縮藥丸組相比，水相提取物可顯著延長凝血時間、降低全血黏度、改善血液流變學。
研究表明，微乳技術在中藥揮發油促滲過程中的作用機制主要集中于以下2點：中藥揮發油作為透皮促滲劑，在皮膚給藥后，能改變角質層脂質雙分子層的結構和流動性，增大角質層細胞間隙，增加藥物的角質層透過率，同時刺激皮下毛細血管的血液循環，提高藥物的透皮吸收；微乳可使藥物在皮膚表面形成較高的濃度梯度，促進藥物擴散，進一步提高藥物的透皮吸收量。
2.6 微乳凝膠
有研究表明，將中藥揮發油加入到油相中首先制備成微乳，再將微乳緩慢加入到相應的凝膠基質中，進一步制成微乳型凝膠，盧秀霞等[24]在茶樹油微乳凝膠的制備及其質量評價的研究中，針對茶樹油溶解度低、易揮發，因使用濃度過大、用藥時間過長或貯藏不當而引起的一系列不良反應，將茶樹油制成微乳凝膠，以提高茶樹油的溶解度、穩定性、改善其透皮吸收、增強藥效。實驗考察了茶樹油微乳凝膠的處方與制備工藝的影響因素，并且其質量與穩定性都符合相關要求，但實驗并未對體外透皮吸收的相關實驗進行考察。
中藥揮發油作為性質優良的透皮吸收促進劑，在促進藥物透皮吸收的過程中，能大大降低其他促滲劑對皮膚的刺激性，還能發揮一定的治療效果，與藥物產生協同治療的作用。本文總結了近年來中藥揮發油透皮促滲的幾種制劑技術的研究進展，貼劑的制備中需要關注揮發油的損失問題，以及揮發油在貼劑中的促滲機制的研究；環糊精包合揮發油能顯著改善揮發油的溶解度和不穩定性，但對藥物的促透效果并不明顯，因此，可以考慮用于促進水溶性藥物的透皮吸收。對于脂溶性藥物可以考慮制成微乳，將藥物與揮發油共同置于油相中，有望在促進藥物透皮吸收過程中解決揮發油在親水性基質中分布不均的難題。在開展研究時，除綜合考慮藥物性質、中藥揮發油經皮給藥的穩定性等因素外，還應關注單一揮發油與混合揮發油對藥物的促滲效果。
參考文獻（略）
來 源：陸姍姍，趙玉榮，姚俊宏，任 略，李 鈺，陳 軍. 中藥揮發油透皮吸收促進劑制劑技術的研究進展 [J]. 中草藥, 2018, 49(10):2477-2481.
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